辣為何不是味覺而是痛覺?大衛朱利葉斯靠研究辣椒,拿到諾貝爾獎

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2021年度諾貝爾生理及醫學獎於今天揭曉,兩位致力於研究人體溫覺和觸覺形成機制的美國科學傢獲得殊榮。他們分別是加州大學聖迭戈分校的戴維朱利葉斯和加州斯克裡普斯研究所的阿登·帕塔普蒂安。

其中,大衛·朱利葉斯利用辣椒素來確定皮膚神經末梢中對熱反應的傳感器。阿登·帕塔普蒂安利用壓敏細胞發現瞭一類新的傳感器,對皮膚和內部器官的機械刺激作出反應。

今天,我們就來聊聊大衛·朱利葉斯。

大衛對辣椒展開研究

相信很多人都知道,人的味覺感受隻有酸、甜、苦、咸4種。很長一段時間內,科學界也是這樣認為的。直到2002年味蕾上的鮮味受體被發現,鮮味才和另外4種味覺感受獲得同等的地位,被認定為第5種味覺感受。

很多人就很奇怪,為什麼酸甜苦辣咸的“辣”不是屬於味覺呢?有一位科學傢也很好奇這個問題,他就是大衛朱利葉斯。

他把辣椒中提取的辣椒素( capsaicin) 來研究。當然,這個研究並不容易,因為神經中對應痛覺的基因有不少,而且更為麻煩的是,你要想在細胞層面研究,那就問題來瞭,細胞,其實是沒有“痛覺”的。細胞,其實是沒有“痛覺”的。於是大衛教授就決定用大數據來篩選,當然,這裡的大數據是生物學上的基因文庫,就是包含瞭很多基因的一個混合體。

事實上,從神經層面來看,我們的大多數感官可以簡化地理解成“接受刺激 - 傳遞信號 - 大腦接收信息並做出反應”。比如,我們的嗅覺和味覺都是一種化學檢測系統,視覺則是通過感受光的刺激來形成信號。觸覺、疼痛等軀體感覺也在外部環境的刺激下產生反應。

這個過程需要一類被稱為感受器(receptor)的結構的幫助。我們可以把感受器理解成“鎖”或者“門”,它們在特定情況下才會被激活,就像鎖需要特定鑰匙才能打開一樣。

大衛發現辣椒素受體

1997年,大衛在感受疼痛的神經元上識別出瞭受體分子,他還成功克隆瞭這個能被辣椒素( capsaicin) 激活的受體,由此被稱為辣椒素受體。辣椒素受體能檢測辣椒素,而我們在食用辣椒素時,辣椒素受體也負責感知熱量。也就是辣=痛=熱,You are so hot。

這也就是解釋瞭為什麼紅辣椒會讓我們的嘴巴感覺灼燒,吃完辣椒第二天“身體末端”很有可能也會經歷火辣辣地疼。

由於辣椒素為香草酸( vanillic acid) 類化合物,因此也稱為香草酸受體( vanilloid receptor,VR1) 。根據其具有的離子通道的特性,此受體又屬於瞬時感受器電 位離子通道( transient receptor potentia1 channel) 超傢族,所以被規范英文名為 transient receptor potentia1 vanilloid 1( TRPV1) 。

TRPV1 作為一類與痛覺傳遞有密切聯系的膜上離子通道型受體,引起疼痛感覺的傷害性感受 ( nociception) 首先是通過皮膚或內臟黏膜內的傷害性感受器( nociceptor) 感知,以電信號的方式通過傳遞痛覺的傳入神經纖維( 主要是無髓鞘的 C 類纖維和部分少髓鞘 Aδ 類纖維) 傳遞給初級感覺神經元( 脊髓背根神經節和三叉神經節) ,由此類神經元整合後進一步傳遞給脊髓的二級神經 元,再沿脊髓逐步上傳,最終進入大腦皮層( 皮層感覺中樞) 才形成有意識的痛覺。而在以上傳遞途徑中都有 TRPV1 表達,TRPV1大量表達在感覺神經元上,受到激活時,允許鈣離子等穿過這一通道,從而讓神經細胞發放電信號。所以目前研究認為 TRPV1 是感知疼痛的關鍵分子之一。

關於TRPV1的研究成果

大衛進一步對辣椒素進行研究,發現TRPV1 除瞭會被辣椒素(capsaicin)激活外(所以辣椒會引起疼痛感),大衛教授與同事們發現,毒蜘蛛產生的毒素DkTx、植物產生的樹膠脂毒素RTX等誘發疼痛和炎癥的化合物,同樣會激活TRPV1。此外,TRPV1還對高溫敏感,會被43攝氏度以上的溫度激活。

在戴維研究的基礎上,其他科學傢發現,TRPV1 廣泛分佈於哺乳動物的感覺神經纖維,尤其是無髓鞘的 C 類和部分少髓鞘的 Aδ 類纖維。所以,有以上神經纖維支配的組織,幾乎都有 TRPV1 分佈。包括中樞神經、外周神經、呼吸、消化、心腦血管和泌尿等系統。

而缺乏TRPV1(使用蛋白質的基因敲擊)的動物對有毒的熱量和辣椒素失去敏感性。 朱利葉斯實驗室還克隆瞭TRPM8(CMR1)和TRPA1,這兩個成員都是TRP超級傢庭的成員。他們證明TRPM8檢測薄荷醇和較冷的溫度和TRPA1檢測芥末油(異氰酸酯)。

這些觀測表明,TRP 通道檢測瞭一系列溫度和化學物質。戴維的實驗室還通過發現調節這些通道的毒素、描述不同物種通道的獨特適應和解決多個通道的低溫-EM結構,為新接受性研究做出瞭重要貢獻。

對TRPV1的研究突破更突破性的進展是在2013年,結構生物學傢程亦凡教授和大衛教授合作,在《自然》雜志發表論文,以3.4埃的原子分辨率首次展示瞭TRPV1的冷凍電鏡結構,並且看到TRPV1通道的不同部分可以響應不同的分子而改變構象,由此掀起瞭結構生物學領域內“冷凍電鏡革命”。

那這個發現有什麼用呢?近幾年來, TRPV1 一直是被賦予瞭高期望值的、研發鎮痛藥的靶點之一。除此之外,這個發現不僅為靶向TRPV1的藥物研發提供新思路,也將有助於更加深刻地理解TRP傢族離子通道,甚至是其他信號傳導蛋白的功能。

可以說,大衛教授也沒有想到,自己對辣椒的研究居然對生物界與醫學界產生瞭深遠的影響。

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  • 本文由 发表于 2021年10月4日
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